Tag 774: Schwere Hepatitisfälle bei Kindern – Folge von Covid19?

Folgen des Multientzündungssyndrom bei Kindern (MIS-C)

Unabhängig davon, welche Erklärung für die aktuelle Häufung von “schweren Hepatitisfällen unbekannter Ursache” bei Kindern derzeit gefunden wird, läuft die Diskussion schon wieder sehr tendenziös ab. Der Elefant im Raum ist wieder einmal die Covid19-Infektion von Kindern. Nachdem in jenen Ländern, wo derzeit die meisten Hepatitisfälle auftreten, die wenigsten nichtpharmazeutischen Maßnahmen (Masken, Impfungen) für (Klein-) Kinder in Kraft waren, liegt der Verdacht nahe, dass es sich um eine akute oder langfristige Covid-Folge handelt. Stattdessen wird von zahlreichen Medien spekuliert, es läge an der verringerten Exposition gegenüber anderen Erregern durch die vielen Lockdowns.

Die erste Frage müsste aber lauten: Kann das eine direkte Covid19-Folge sein? Doch was würde das bedeuten, wenn diese Frage bejaht werden müsste? Dann stünden die Regierungen und die Gesundheitsbehörden in der Verantwortung, warum sie die Durchseuchung der Kinder zugelassen haben. Auffallend ist bisher nämlich auch, dass die betroffenen Kinder nicht geimpft waren.

Ich argumentiere hier jetzt nicht pro Covid19-Folge, weil das Spekulation ist. Ich argumentiere aber auch nicht contra Covid19-Folge, weil das ebenfalls Spekulation ist. Ich argumentiere überhaupt nicht, weil ich kein Arzt bin und kein Virologe. Mein Beitrag hier ist eine Zusammenfassung dessen, was Virologen, Kliniker und andere Experten bisher wissen und zusammengetragen haben. Mein Appell ist nur, wachsam zu bleiben und sich nicht ablenken zu lassen, wenn die naheliegendste Frage ist: Ist es eine Folge von Covid19, was spricht dafür, was spricht dagegen?

Hintergrund

Es gibt einen großen Unterschied zwischen Hepatitis (erhöhte Leberenzyme, normale Leberfunktion) und akutem Leberversagen (schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion, hohe Sterblichkeit ohne Transplantation). Eine akute COVID-19-Erkrankung verursacht häufiger erhöhte Leberenzyme, aber das heißt nicht, dass das klinisch signifikant ist. Studien, die “Hepatitis mit COVID19” beschreiben, sind nicht *so* relevant für die beobachteten Fälle bei Kindern mit akutem Leberversagen.

Normalerweise gibt es fünf Hepatitis-Viren (A-E), die bei der Häufung der Hepatitisfälle hier aber ausgeschlossen werden konnten. Am 15. April 2022 schrieb die WHO eine Mitteilung, wonach bis 5. April 2022 10 Fälle bei Kindern unter 10 Jahren in Schottland aufgetreten sind, alle wurden im Spital aufgenommen. Bis 8. April waren es bereits 74 Fälle in Großbritannien. Die Symptome waren Gelbsucht, Durchfall, Erbrechen und Bauchschmerzen. Sechs Kinder erhielten eine Lebertransplantation. Bei mehreren Fällen wurden SARS-CoV2 und/oder Adenovirus nachgewiesen. In Großbritannien wurde kürzlich eine Zunahme an Adenovirusaktivität beobachtet, die mit SARS-CoV2 gemeinsam zirkulierte.

Beim ECCMID 2022 (European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases) vom 23.-26. April 2022 gab es eine Session zu den Hepatitisfällen und zur Ursachensuche.

Deutliche Zunahme der Adenovirusaktivität seit Oktober 2021, sinkende Tendenz seit März 2022.

Preisfrage: Ist der Anstieg der Adenovirusaktivität ursächlich oder handelt es sich um eine Korrelation?

Gemäß einem israelischen Zeitungsartikel vom 21.04.22 wurden in den letzten Monaten 12 Kinder mit schwerer Hepatitis ins Krankenhaus eingeliefert, 7 davon in den letzten 14 Monaten. Der erste Fall trat im Februar 2021 auf. In den vergangenen Monaten gab es einen Anstieg der Fälle. Alle bisherigen Fälle hatten gemeinsam, dass sie rund dreieinhalb Monate vor der Hepatitis eine Covid19-Infektion durchmachten.

Bei einem weiteren Untersuchungsbericht der Britischen Gesundheitsbehörde vom 25. April 2022 kritisiert die Immunologin Julie Lajoie, dass man sich nur die akute Covid19-Infektion angeschaut habe, als ob Hepatitis als Symptom der laufenden Erkrankung aufgetreten wäre. Es könnte sich aber auch um eine Spätfolge handeln. Es gibt gegenwärtig keine Biopsiedaten bei den transplantierten Kindern. War eines der beiden Viren (Coronavirus, Adenovirus) noch in den Leberzellen? Andere Anzeichen für Entzündungen, die man auf die ein oder andere Infektion zurückführen könnte? Gibt es Informationen über die Schwere der Symptome bei vorangegangener Covid- oder Adenovirusinfektion?

In 75% aller Fälle wurden Adenoviren nachgewiesen, in 10 von 60 Fällen SARS-CoV2 während der Einlieferung ins Krankenhaus, viel höher als in der Allgemeinbevölkerung, bei drei Patienten wurde eine Doppelinfektion nachgewiesen. WHO, UKHSA und Experten sind sich einig, dass Adenovirus 41 normalerweise keine schweren Hepatitisverläufe bei gesunden Kindern auslöst. Bei über 6000 Hospitalisierungen von Kindern unter 6 Jahren alleine in diesem Jahr werden aus seltenen Komplikationen von Covid19 plötzlich große Zuwachsraten.

Viele Medien griffen den Zusammenhang zwischen niedriger Aktivität im ersten Pandemiejahr und deutlich steigender Aktivität jetzt auf, und behaupten jetzt, die Lockdowns wären für die Häufung der Hepatitisfälle verantwortlich, weil die Kinder längere Zeit nicht dem Erreger ausgesetzt gewesen wären. Es gibt laut Epidemiologin Dr. Deepti Gurdasani keinen Zweifel daran, dass Maßnahmen die Ausbreitung zahlreicher Pathogene bei Kindern eingedämmt haben. Die Zahl der Spitalsaufnahmen wegen Grippe wurden um 90% reduziert, die wegen Meningitis um über 50% und die von Masern um 90%. So wurden auch Adenoviren unterdrückt. Wir sehen jetzt ein erneutes Aufflammen der Zahlen, weil Maßnahmen abgeschafft wurden, und nicht wegen der Maßnahmen.

Was würde man erwarten? Dass Fälle, die die letzten paar Jahre nicht auftraten, jetzt alle gehäuft auftreten. Man würde sie auch bei älteren Altersgruppen erwarten, die vorher als Kleinkinder der Infektion ausgesetzt waren, aber nicht wurden. Würde man ein völlig anderes Syndrom aufgrund des Virus erwarten? Was das Virus vorher nie verursacht hat? Man würde “normale Komplikationen” des Adenovirus verzögert erwarten, aber wir sehen so etwas nicht. Nachdem Doppelinfektionen mit Covid19 nicht ungewöhnlich sind, ist ein Zusammenhang durchaus möglich.

Gab es bereits durch Covid19-Infektion verursachte Hepatitisfälle?

Bereits bei SARS-CoV1 gab es virale Hepatitis (Chau et al., 2004).

Wang et al. (Mai 2020) stellte abnormale Leberenzymwerte bei SARS-CoV2-Patienten fest:

“Conclusion: SARS-CoV-2 infection in the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. Hence, a surveillance of viral clearance in liver and long-term outcome of COVID-19 is required.”

Zhang et al., (Mai 2020): Bei schweren Covid19-Verläufen kommt Leberversagen häufiger vor.

Cantor et al. (November 2020) berichtete von akuter Hepatitis als prominentes Symptom des Multientzündungssyndroms. 44 junge Patienten mit MIS-C wurden in dieser Kohortenstudie angeschaut, 43% hatten schwere Hepatitis, ein Patient entwickelte Leberversagen.

Brisca et al. (Mai 2021) berichteten von häufigerem Leberversagen bei Patienten mit schwerem Covid19-Verlauf. Die Studienautoren beschreiben den Fall eines zuvor gesunden 10 Monate alten Buben, der zwei Tage lang leichtes Fieber, Schnupfen und Husten hatte. Die Mutter wurde eine Woche davor positiv getestet. Sie beschreiben Hepatitis eher als Folge der Infektion und nicht während der akuten Erkrankung.

Rawat et al. (Oktober 2021) berichten von Hepatitis bei Kindern während der zweiten SARS-CoV2-Welle in Zentralindien. Dabei handelt es sich vom asymptomatisch infizierte Kinder, eine vorübergehende Form von Hepatitis wurde festgestellt (CAH-C). Von 47 Kindern mit Hepatitis hatten 37 die beschriebene Symptomatik mit ausschließlich Hepatitis-Symptomen. Die anderen 10 Kinder hatten Hepatitis durch MIS-C, drei davon starben. Die Autoren vermuten mit der DELTA-Welle auch Veränderungen der Symptomatik bei Kindern, darunter CAH-C.

Cheung et al., (2021): Virusreste im Magendarmtrakt und Lebergewebe bei genesenen Patienten gefunden.

Antala et al. (Februar 2022) beschreibt vier Fälle von zuvor gesunden Kindern mit schwerer Hepatitis, zwei hatten akutes Leberversagen, keines der Patienten hatte Atemwegssymptome. Ein Zusammenhang zwischen Covid19-Infektion und Leberversagen wird vermutet aufgrund von Gefäßverschlusserkrankungen (Mikroangiopathie).

Marsh et al. (April 2022) untersuchten die aufgetretenen Hepatitisfälle in Schottland, die teilweise positiv auf SARS-CoV2, auf Adenovirus, oder auf beides getestet wurden. Dabei wurden PCR-Tests durchgeführt, aber keine Antikörpertests.

Laborbestätigte Adenovirusfälle bei Kindern, nach Altersgruppen, in Schottland vom 1.01.17 bis 6.04.22

Ähnlich wie in England gab es vorübergehend geringe Zirkulation im Frühjahr 2020, sie erholte sich aber rascher und erreichte bereits 2021 wieder höhere Werte.

Schwere Hepatitis als Folge einer Adenovirusinfektion bei zuvor gesunden Kindern werden als selten bezeichnet.

Die Autoren vermuten folgende Ursachen:

  • eine neue Variante des Adenovirus mit einem ausgeprägten klinischen Syndrom
  • die normal zirkulierende Variante erzeugt schwerere Verläufe bei Kindern, die damit noch nie in Kontakt kamen, infolge der begrenzten sozialen Durchmischung während der Pandemie [Anm: das erklärt aber nicht die schweren Verläufe bei Babys]
  • Zunehmende Schwere der Erkrankung nach einer OMICRON BA.2-Infektion
  • Infektion durch eine bisher unbekannte SARS-CoV2-Variante
  • Keines der Kinder war gegen Covid19 geimpft.

Update, 27.04.22:

Wanner et al. (2022) stellen fest, dass Lebererkrankungen ein häufiges Merkmal von Covid19 ist.

Auch das Résumée der ECCMID22 waren die drei folgenden Hypothesen:

  1. Neuer, aggressiverer Adenovirus-Stamm (HAdV-F41), der vor allem auf die Leber geht
  2. Schwerere Verläufe von HAdV-F41 wegen begrenzter Zirkulation in den vergangenen zwei Jahren
  3. Wechselwirkungen zwischen SARS-CoV-2 und HAdV-F41-Doppelinfektion

Zweifellos bekannt ist, dass Covid19 das Immunsystem schwächen kann (Shen et al., 2022), wodurch Zweitinfektionen mit anderen Viren schwerere Erkrankungen hervorrufen können. Doppelinfektionen mit SARS-CoV2 und Influenza vervierfachen etwa das Risiko für schwere Verläufe und verdoppeln die Sterblichkeitsrate (Swets et al., 2022). Bei einer Kombination von Masern-Infektion und Adenoviren ist bekannt, dass nachfolgende Lungenentzündungen schwerer ausfallen können (Sly et al., 1984).

Problematisch bei der Erfassung der Covid19-Infektionen bei Kindern ist, dass die Infektionen eben häufiger symptomfrei verlaufen und Antikörper schneller nicht mehr nachweisbar sind. Das könnte das Bild verzerren, wenn covidnegative Kinder schwere Hepatitissymptome entwickeln, obwohl sie bereits einmal mit Covid infiziert waren.

Farid Jalali, Internist und Gastroenterologe, beklagt (28.04.22), dass es trotz dutzender Fälle mit Lebertransplantation keine histopathologischen Befunde eines einzigen Falls in der Literatur gibt. Die bisherigen technischen Berichte (UK, WHO) versäumen darauf hinzuweisen, dass MIS-C Wochen bis Monate (und daher PCR-negativ) nach einer durchgemachten Infektion auftreten kann. Seit OMICRON wissen wir, dass die Symptome der akuten Infektion vom Wildtyp und DELTA unterschiedlich sind (z.B. mehr Magendarmsymptome, weniger Atemwegssymptome). Warum sollte sich MIS-C nach OMICRON immer so verhalten wie die vorherigen Virusstämme? Warum könnte es sich beim akuten Leberversagen nicht um ein neues Erscheinungsbild von MIS-C bei OMICRON und Subvarianten handeln? Beim Adenovirus könnte sich um eine falsche Fährte handeln.

Umstrittener US-Bericht des CDC? (Update 02.05.22)

Baker et al., (29.04.22) sahen die akute Hepatitis bei 9 untersuchten Kindern als Folge des Adenovirus. Einschränkung: Es gab nur PCR-, aber keine Antikörpertests bei SARS-CoV2, um SARS-CoV2 als Ursache oder Mitverursacher auszuschließen.

Leberbiopsien von sechs Patienten zeigten verschiedene Ausmaße an Hepatitis ohne beobachtete virale Einschlüsse, keine Hinweise auf Antigene von Adenoviren im Gewerbe, keine Virenpartikel im Elektronenmikroskop. Trotzdem lautet die Schlussfolgerung, dass das Adenovirus für die Hepatitisfälle verantwortlich sein könnte.

Dr. Kathryn Smith, Hepatologin für pädiatrische Transplantationen an der JHU, zur Studie:

“Das Virus könnte nur zufällig in den Fällen gefunden worden sein, und da es bisher in keinem Fall im tatsächlichen Lebergewebe gefunden wurde, ist es möglich, dass es nicht der Übeltäter ist.”

Farid Jalali dazu auf Twitter (Übersetzung der wichtigsten Passagen):

Adenoviren (AdV) sind Viren, die selbst limitierende Infektionen mit Beteiligung der Atemwege, Magendarm oder Bindehaut bei gesunden Kindern verursachen. Schwere Ausprägungen wie akutes Leberversagen und Tod werden bei immunkompetenten Patienten nicht gesehen. Anders verhält es sich bei schwer immungeschwächten Patienten (z.B. Chemotherapie, Organtransplantation). Der Abbau von T-Lymphozyten ist dabei der Hauptrisikofakor. Die Schwere der Erkrankung hängt dabei von der Intensität und Dauer der Immunsuppression ab. AdV besteht aus den Serogruppen A bis G und vielen Serotypen. Jeder Typ bringt unterschiedliche klinische Ausprägungen. Typ 41, derzeit als Verursacher für das Leberversagen bei Kindern verdächtigt, verursacht Magendarmentzündungen, aber keine Hepatitis.

Die Infektion mit AdV ist bei Kindern sehr häufig. Bei symptomfreien, gesunden Kindern wird AdV via PCR bei bis zu 11% der Rachenproben festgestellt. AdV kann bei 30% der immunkompetenten Kinder noch Monate bis Jahre nach der akuten Infektion bestehen bleiben. Die Beständigkeit nimmt mit dem Alter ab, sobald die Kinder das Erwachsenenalter erreichen. Daher bedeutet die Erfassung von AdV bei Kindern durch PCR nicht notwendigerweise das Vorhandensein oder die Ursache der Erkrankung, sondern heißt meist, dass geringe Virusmengen in Mandeln und Adenoiden der Kinder vorhanden ist.

Daher kann das akute Leberversagen fälschlicherweise den Adenoviren zugeordnet werden, obwohl auch andere Ursachen, z.B. SARS-CoV2 in Frage kommen. So war es anfangs auch beim Kawasaki-Syndrom und bei fiebrigen Kleinkindern, was zu Verzögerungen in der Diagnose und bei Behandlungen geführt hat.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass AdV für JAHRE in den Schleimhaut-Lymphozyten der Kinder überleben können. Häufig wird AdV hingegen im Rachen und Stuhl gefunden. Bei den bisherigen Studien zu AdV und Hepatitis waren ALLE Patienten schwer immungeschwächt, sonst gab es bei allen durch AdV ausgelösten Hepatitisfällen gleichzeitig Fieber, erhöhte Leberenzyme und Gesamtbilirubin. Alle Fälle zeigten – im Gegensatz zum CDC-Bericht – AdV-Einschlüsse in den Leberzellen (Hepatozyten), welche bei immunohistochemischen (IHC) Untersuchungen festgestellt wurden, ein Fall wurde nachträglich mit dem Elektronenmikroskop (EM) bestätigt. Bei 72% der Fälle mit akutem Leberversagen waren die AdV-Typen 2 und 5 (nicht 41, wie im CDC und UK-Bericht) verantwortlich.

Akutes Leberversagen bedeutet unabhängig der Ursache das Vorliegen einer Immunsuppression. Was im CDC-Bericht fehlt, sind Antikörper-Untersuchungen auf SARS-CoV2. Die Mehrheit der Kinder hatte kein Fieber und keines hatte eine Immunschwäche.

In Summe ist die Evidenz für das Adenovirus als Verursacher des akuten Leberversagens bei Kindern sehr schwach und es ist äußerst beschämend, dass große wissenschaftliche Institutionen in den USA und UK so schwach geführte Indizienbeweise benutzen, um die Öffentlich von der wahrscheinlichsten Ursache – eine kürzliche SARS-CoV2-Infektion – abzulenken.

Update, 04.05.22

In einem PROFIL-Artikel hält der Innsbrucker Kindermediziner Thomas Müller eine überschießende Reaktion des Immunsystems für möglich, also eine schwere Entzündung. Dafür spräche, dass die in Israel bei Patienten angewendete Cortisontherapie geholfen hätte. Grund dafür könnte sein, dass Virenreste im Körpergewebe die Infektion überdauern. Von SARS-CoV2 ist das bekannt, ebenso die massive Entzündungsreaktion nach der Infektion (Zyotikinsturm), bei Kindern verzögert das Multientzündungssyndrom MIS-C. Müller hält eine gleichzeitige Infektion mit SARS-CoV2 und Adenovirus für die überzeugendste Erklärung, weil es sowohl die Fallhäufung als auch die Schwere der Symptome begründen könnte.

“Was auch immer letztlich den Ausbruch am besten erklärt-bereits jetzt sieht Müller genügend Indizien vorliegen, die eine oft geäußerte Annahme hinfällig machen: dass eine Infektion mit dem Coronavirus, selbst wenn sie symptomfrei verläuft, für Kinder völlig harmlos sei.”

Update, 06.05.22 – Argumentation der Virologinnen Isabella Eckerle und Judith Aberle contra Adenovirus als Ursache:

  • kein Virus in der Leber und eher niedrige Viruslasten
  • schwere Hepatitis aufgrund Adeno 41F (oder jedes andere Adenovirus) existierte vorher bei gesunden Kindern nicht als Krankheit (Eckerle hat über 10 Jahre Erfahrung in der klinischen Virologie und nie so einen Fall gesehen)
  • systemische Adenovirusinfektion geschieht normal nur bei immungeschwächten Kindern
  • PCR-negativ auf Adenovirus (Leberbiopsie, Blut, Stuhl), keine akute Adenovirusinfektion als Ursache für Hepatitis
  • postadenovirale Hepatitis unbekannt, nur seltene Langzeitfolgen wie chronische Lungenerkrankung durch schwere Adenovirus-Lungenentzündung

Prävention beim Adenovirus funktioniert wie bei Covid19

Die britische Public-Health-Expertin Dr. Nisreen Alwan weist darauf hin, dass selbst für den Fall, dass die steigende Zahl der Kinderhepatitisfälle durch das Adenovirus verursacht werden und nichts mit Covid19 zu hätten, die Schutzmaßnahmen bei beiden Viren identisch sind, um die Ausbreitung zu begrenzen. Es handelt sich um ein Atemwegsvirus, mit Händewaschen alleine ist es daher nicht damit getan.

Obwohl eine Dominanz der Tröpfcheninfektion angenommen wird, gibt es klare Hinweise, dass viele Atemwegsviren durch Aerosole übertragen werden.” (Wang et al., 2021) Das beinhaltet Adenoviren.

Die Studie von Freiwilligen zeigte, dass Influenzaviren- und Adenovireninfektion durch das Einatmen von infektiösen Bioaerosolen initiiert wurden, die eine niedrigere Infektionsdosis benötigen.” (Leung 2021)

Es wäre längst an der Zeit, die Scheuklappen abzusetzen und sich darum zu bemühen, öffentliche Räume mit sauberer Luft zu versorgen. Es braucht strukturelle Änderungen, nicht nur Notfallmaßnahmen, die mit dem Holzhammer draufschlagen (Schulschließungen) oder so tun, als ob keine Gefahr vorhanden wäre (offene Schulen ohne Schutzmaßnahmen). Das betrifft alle Atemwegsviren, nicht nur SARS-CoV2. Mehr zu Prävention in Kindergärten und Schulen in diesem Menüpunkt.

Eine Mutter meint, dass wir in einer vernunftgesteuerten Gesellschaft, wenn vermehrt Hepatitis bei Kleinkindern auftritt, die Lebertransplantationen erfordert und durch Covid19 verursacht sein könnte, die Herrschenden dazu bringen würden, die Maskenpflicht wiedereinzuführen.

Was können Eltern tun?

Ihre Kinder impfen lassen mit den zugelassenen Impfstoffen, ggf. offlabel für jüngere Kinder. Das schützt sie zumindest vor den bekannten schweren Folgen einer Covid19-Infektion.

Der Leiter der Uni-Klinik Innsbruck, Thomas Müller, rät Eltern, ihren Kindern in die Augen zu schauen. Die weiße Augenhaut (das Augenweiß, Sklera), färbt sich relativ früh im Krankheitsverlauf gelb, weil der Gallenfarbstoff Bilirubin im Blut ansteigt. Dann sollte man ein Krankenhaus aufsuchen. Bei dunkleren Hauttypen sieht man die Gelbfärbung auf der Haut erst relativ spät. Bessern sich die weniger spezifischen Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen auch nach mehreren Tagen nicht, sollte man die Werte der Leberenzyme bestimmen. Heller Stuhl und dunkler Harn wären bereits relativ späte Symptome, bei Säuglingen und Kleinkindern wäre ein grauweißer Stihl ein Warnsignal.

Update, 14. Juni 2022: Hepatitis als Covidfolge nahezu gesichert

Hepatitisfälle in den letzten 12 Tagen, Quelle: ECDC Outbreaks

Der Verlauf ist zeitversetzt nahezu deckungsgleich mit der DELTA- und OMICRON-Welle. Man sieht sogar den Zwischenknick zwischen BA.1 und BA.2!

Inzwischen berichtet auch der KURIER (13.06.22) über die Hepatitisfälle als Covidfolge.

Aufgrund der rasch wachsenden Erkenntnisse, aber auch Zahl der weltweiten Fälle werde ich diesen Blogtext gelegentlich aktualisieren.

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