Übersicht über den aktuellen Variantenzoo von Virologe Daniele Focosi, 09.01.23

Aktueller Stand zur Wirksamkeit therapeutischen Antikörpern

• BA.2.75.2: Evusheld wirkt nicht wegen den Mutationen 486S und 346T, Ronapreve (Casirivimab und Imdevimab) haben jeden antiviralen Effekt verloren, Sotrovimab noch schwach aktiv
• BA.2.75: Evusheld und Bebtelovimab weiterhin (verringert) wirksam
• BQ.1.1: Evusheld und alle bekannten Antikörper wirkungslos

Planas et al., Resistance of Omicron subvariants BA.2.75.2, BA.4.6 and BQ.1.1 to neutralizing antibodies (17.11.22 – 4 Monate nach Auffrischimpfung waren die neutralisierenden Titer in 3fach geimpften Individuen schwach bis nicht nachweisbar gegen BQ.1.1 und BA.2.75.2, eine Durchbruchsinfektion mit BA.1/BA.2 erhöhte diese Titer, blieb aber 18fach niedriger als gegen BA.1, eine BA.5-Durchbruchsinfektion war effektiver gegen BA.5 und BQ.1.1 als gegen BA.2.75.2.)

Arora et al., Omicron sublineage BQ.1.1 resistance to monoclonal antibodies (18.11.22)

Relevante Subvarianten von BA.2

BA.2.75(.2)

Steckbrief:

• 8 Mutationen im Spike-Protein, 16 insgesamt (zum Vergleich: ALPHA hatte 8 im Spike, DELTA 9, BA.5 nur 3)
• Deutlicher Wachstumsvorteil über BA.4/BA.5
• 4 Mutationen in der RBD, kann Infektiösität und Immun Escape erhöhen (DELTA hatte 2)
• 4 Mutationen in NTD (Immun Escape)
• Schlüsselmutationen: G446S (Immun Escape) und R493Q

G446S: Personen mit BA.1-Durchbruchsinfektionen sind wegen besser geschützt gegen BA.2.75. BA.2.75 Vorteil gegenüber BA.2 ist bei Personen ohne BA.1-Infektion am ausgeprägtesten

R493Q: keine markante antigene Mutation, aber ermöglicht F486BV (in BA.4/BA.5) und G446S (BA.2.75), sie kompensiert den Verlust der ACE2-Affinität durch die Escape-Mutationen.

• Sheward et al., Evasion of neutralising antibodies by omicron sublineage BA.2.75 (01.09.22 – Kreuzimmunität mit BA.1/BA.2, Evusheld und Bebtelovimab weiterhin wirksam, nicht mehr Immun Escape als BA.5)
• Yamasoba et al., Neutralization sensitivity of Omicron BA.2.75 to therapeutic monoclonal antibodies (15.07.22, preprint – verringerte Wirksamkeit von Bebtelovimab)

• Sheward et al., Evasion of neutralising antibodies by omicron sublineage BA.2.75 (01.09.22 – Kreuzimmunität mit BA.1/BA.2, Evusheld und Bebtelovimab weiterhin wirksam, nicht mehr Immun Escape als BA.5)
• Indien: Lung infection back among Covid positive elderly (20.08.22, n = 200)
• Cao et al., Characterizations of enhanced infectivity and antibody evasion of Omicron BA.2.75 (10.08.22, preprint – Geimpfte mit BA.5-Infektion schlecht gegen BA.2.75 geschützt, sehr stabile RBD-Konfiguration verglichen mit früheren Varianten, sehr ansteckend)
• Saito et al., Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75 (08.08.22, preprint – BA.2.75 kontagiöser als BA.5, in Hamstern unzureichende Immunität durch BA.5 gegen BA.2.75, intrinsische Schwere von BA.2.75 vergleichbar mit BA.5, aber stärker als BA.2 – peer reviewed 09.10.22)

BQ.1.1

Eine kürzliche BA.5-Impfung und/oder Infektion bietet gewissen Schutz gegen BQ.1.1, aber nicht so gut wie gegen BA.5.

BQ.1.1 kommt von BA.5, aber BA.5 stammt von BA.2 ab, XBB ebenfalls und ist aus einer Rekombination von BJ.1 (BA.2.10.1.1) und BM.1.1.1 (BA.2.75.3.1.1.1.) entstanden.

• Kurhade et al., Low neutralization of SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB.1 by parental mRNA vaccine or a BA.5-bivalent booster (06.12.22, preprint)
• Zhang et al., Omicron sublineage recombinant XBB evades neutralising antibodies in recipients of BNT162b2 or CoronaVac vaccines (06.12.22)
• Akerman et al., Emergence and antibody evasion of BQ and BA.2.75 SARS-CoV-2 sublineages in the face of maturing antibody breadth at the population level (07.12.22, preprint – An outgrowth advantage through better utilization of TMPRSS2 was observed across BQ lineages and not those derived from BA.2.75. )
• Qu et al., Distinct Neutralizing Antibody Escape of SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7 and BA.2.75.2 (20.10.22, preprint)

Deutlich höherer Immun Escape als bei BA.2 oder BA.4/5 – sowohl bei 3x Geimpften als auch allgemein nach Infektion nach BA.1/BA.4-5 Welle. Vermehrt Fusogenizität bei BQ.1.1 im Vergleich zu BA.2/BA.5, wa auf stärkeren Lungenbefall hindeutet [Annäherung DELTA].

Die Mehrheit jener mit BA.1-Durchbruchsinfektion wird nach 7,5 Monaten kaum in der Lage sein, BQ.1.1 und XBB zu neutralisieren (Cao et al., Update 23.10.22).

Cao et al., Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution (19.12.22)

XBB.1.5 (VOC?)

XBB ist eine Rekombinante von BA.2.10.1.1 (BJ.1) und BA.2.75.3.1.1 (BM.1.1.1) und sehr wahrscheinlich durch eine chronische Infektion entstanden. Chronische Infektionen sind mutmaßlich für viele neue Varianten verantwortlich. Daher wäre es besonders wichtig, Medikamente zu haben, um chronische Infektionen zu verhindern.

• Eric Topol: A new variant alert (23.12.22 – steigende Hospitalisierungen in New York vor allem bei älteren Menschen, Schlüsselmutation F486P, größter Wachstumsvorteil aller bekannten Varianten gegenüber BA.5, nicht evasiver als XBB, aber infektiöser, bessere Bindung an ACE2-Rezeptor. USA nach Singapur das zweite Land, wo XBB dominant wird, Rt mit 1.6-1.8 höher als alle Varianten seit Jänner 2022)
• 120%-Wachstumsvorteil über BQ in New York
• Steigende Hospitalisierung auch in Connecticut
• BA.4/BA.5 hatten F486V, XBB F486S – Mutationen auf 486 verringern ACE2-Affinität, höherer Immun Escape auf Kosten Rezeptorbindung (“evolutionary tradeoff”), mit Ausnahme F486P
• Unterschied zwischen XBB.1.5 und XBB ist, dass die kostspieligere F486S gegen F486P ausgetauscht wurde, daher hat XBB.1.5 nicht mehr Immun Escape als XBB.1 (was bereits F486 hat), aber bessere ACE2-Affinität (höhere Übertragbarkeit)
• Arora et al., Neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 XBB.1 lineage (05.01.23 – Laborstudie, XBB.1 entkommt auch Immunschutz durch Mehrfachimpfung)
• Qu et al., Extraordinary Evasion of Neutralizing Antibody Response by Omicron XBB.1.5, CH.1.1 and CA.3.1 Variants (17.01.23 – höhere Fusogenität bei XBB.1.5, bivalente Impfstoffe weiterhin wirksam)
• Lasrado et al., Waning Immunity Against XBB.1.5 Following Bivalent mRNA Boosters (23.01.23 – F486P sorgt für mehr Transmissibilität wie vermutet, aber nicht mehr Immun Escape – T-Zellen-Antwort bleibt erhalten, nicht aber NAb )
• Luoma et al., Epidemiologic Characteristics of SARS-CoV-2 Recombinant Variant XBB.1.5 — New York City, November 1, 2022–January 4, 2023 (24.02.23 – frühe Daten zeigen kein Unterschied in der Krankheitsschwere, verglichen mit früheren Varianten; Limitation: LongCOVID-Ausprägung wissen wir noch nicht)
• Chen et al., Protective effect of plasma neutralization from prior SARS-CoV-2 Omicron infection against BA.5 subvariant symptomatic reinfection (19.02.23 – Durchsbruchsinfektionen mit BF.7/BA.5 können für ca. 4 Monate gegen symptomatische CH.1.1/XBB.1.5 Reinfektion schützen)

Update, 13.01.23 – in NY und evtl. UK Peak erreicht, keine schwereren Akutverläufe durch XBB.1.5, unklar, ob LongCOVID-Risiko verändert ist.

In Japan hat BF.5* die Mutation ORF3a:D155Y ausgebildet, die die asymptomatische Phase verlängert, d.h., man überträgt längere Zeit, bevor man erste Symptome zeigt (Gupta et al., 2022).

DN.1.1*, DS.1*, several BN.1*, recombinants including XBB.1*, XBF*, XAY.1.1* are in the zone of concern (red box) – Predicted to have high immune escape and tight ACE2 binding affinity! DS.1*, XBB.1.8*, XBB.1.10*, XBB.1.12* and DN.1.1.1* stand out! (Raj Rajnarayanan, 28.02.23)

Situation in Österreich