Überblick über die Variant of Concerns (in Klammer das Land, wo sie erstmals sequenziert wurde, nicht zwingend der Entstehungsort, vgl. “Spanische Grippe”)

Name	Pango Lineage	defining SNPs	Übertragbarkeit	Immun Escape
Alpha (UK)	B.1.1.7	N501Y	30-60% mehr als Wildtyp
Beta (SA)	B.1.351	N501Y, E484K		ja
Gamma (BR)	P.1.	N501Y, E484K	2x ansteckender als Wildtyp	ja
Delta (IN)	B.1.167.2	andere	60% mehr als Alpha (R ~ 6)	ja
Omicron (SA)	B.1.1.529 (BA.1)	50 Mutations	R0 ~ 5,5-10, 30-35% DELTA	viel stärker als DELTA
BA.2	B.1.1.529 (BA.2)	w/o 69/70del	ca. 30% mehr als BA.1	ungefähr wie BA.1
BA.4/BA.5			10-20% mehr als BA.2	mehr als BA.2
BA.2.75 (IN)		8 Spike-Mut.	ca. 20% mehr als BA.4/5	mehr als BA.4/5
BA.2.75.2				bisher maximal

SNP: Single-Nucleotide-Polymorphysm (Variation eines einzelnen Basenpaares in einem komplementären DNA-Doppelstrang)

Quelle – inklusive Variants of Interests: WHO Tracking Variants und CoV-Pango-Lineages

Grundsätzliches zu Neutralisationstests bei neuen Varianten:

“Beim Pseudovirus NT wird nicht SARS-COV-2 verwendet, um Zellen in Kultur zu infizieren, sondern ein Pseudovirus. Ein Pseudovirus ist ein Konstrukt aus einem harmlosen Virus und dem Oberflächlichenprotein von SARS-COV-2; also dem Spike. Das Pseudovirus hat meist noch ein zusätzliches Gen (z.B. Luziferase), das erst aktiv wird und ‚leuchtet‘, nachdem dieses Pseudovirus eine Zelle infiziert hat. Vorteil: Man braucht kein Labor der Sicherheitsklasse 3, sondern ‚nur‘ der Klasse 2.” (Johann Holzmann, Biochemiker)

Grundlagen und Übersichtsartikel

Grundlagen Thread von Virologe Björn Meyer zur Virusevolution und weshalb die neuen Varianten alle aus OMICRON entstehen (neuer Serotyp, getrieben von Immun Escape wegen gestiegener Immunität in Bevölkerung) und nicht mehr aus dem Ursprungstyp (alter Serotyp, getrieben von Fitnessvorteil).

Stand, 17.09.22 – neue OMICRON-Varianten BA.4 und BA.5 in Südafrika, Botswana, Belgien, Deutschland, Dänemark und UK aufgetaucht, verdrängen allmählich BA.2. Bisher keine Indizien für schwerere Verläufe.

Im Vergleich zu BA.2 zusätzliche Mutationen: 69-70del, L452R, F486V, Umkehrung zum Wildtyp: Q493 (Q493R bei BA.1-3); L452R gab es zuvor bei DELTA, KAPPA, EPSILON; F486V ist eine ungewöhnliche Mutation in der receptor binding domain – beide Mutationen können verstärkten Immun Escape bedeuten (Immunantwort durch Impfung/Infektion unterlaufen).

• Cao et al., Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces converging Omicron RBD evolution (16.09.22, preprint – BA.2.75.2 bisher immunevasivste Variante, nur BQ.1.1 kann mithalten; ” These results suggest herd immunity established by natural infection could hardly stop RBD evolution, and vaccine boosters using BA.5 may not provide sufficiently broad protection.”
• Guo et al., Interferon resistance of emerging SARS-CoV-2 variants (22.07.22)
• Gonzalez-Reiche et al., Intrahost evolution and forward transmission of a novel SARS-CoV-2 Omicron BA.1 subvariant (27.05.22, preprint – erstmals nachgewiesen, dass ein mutiertes Virus in einem immungeschwächten Patienten auf einen anderen Menschen übertragen wurde)
• Amy Maxmen: Why call it BA.2.12.1? A guide to the tangled Omicron family (27.05.22)
• Dennehy et al., Where is the next SARS-CoV-2 variant of concern? (21.05.22)
• Thread zu den Kandidaten für weitere Virusvarianten, die Immun Escape erhöhen (21.05.22)
• Eric Topol: Climbing the ladder of infectiousness (04.05.22)
• DeGrace et al., Defining the risk of SARS-CoV-2 variants on immune protection (31.03.22)
• Nyberg et al., Comparative analysis of the risks of hospitalisation and death associated with SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) and delta (B.1.617.2) variants in England: a cohort study (16.03.22 – 59% reduziertes Risiko von Hospitalisierung, 69% Tod, verglichen mit DELTA – keine Aussage zu LongCOVID)
• NERVTAG: Long term evolution of SARS-CoV-2 (10 February 2022 – “We caution that the milder symptoms in the human population, and in animal models, associated with the Omicron variant compared to previous variants, is likely a chance event. The next variant to achieve UK/global dominance is likely to have the same pathogenicity as previous variants. The loss of virulence as viruses evolve is a common misconception.”)
• Wratil et al., Three exposures to the spike protein of SARS-CoV-2 by either infection or vaccination elicit superior neutralizing immunity to all variants of concern (28.01.22)
• Servellita et al., Neutralizing immunity in vaccine breakthrough infections from the SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants (26.01.22, preprint – “We found a significantly smaller rise of neutralization titers associated with milder Omicron breakthrough infection in vaccinated individuals, to only approximately one-third of the rise associated with boosting.”)
• Drosten: „Omikron könnte stärker krankmachende Wirkung entwickeln“ (21.01.22)
• Riddell et al., Generation of novel SARS-CoV-2 variants on B.1.1.7 lineage in three patientsn with advanced HIV disease (15.01.22, preprint)
• Cele et al., SARS-CoV-2 prolonged infection during advanced HIV disease evolves extensive immune escape (14.01.22, pre-proof)
• Eric Topol: Humans 2, Omicron 1 (05.01.22)
• Robert Zangerle: Omikron: Wie ansteckend ist es? Wie krank macht es? Wie wirken die Impfungen? (28.12.21)
• Colson et al., Emergence in Southern France of a new SARS-CoV-2 variant of probably Cameroonian origin harbouring both substitutions N501Y and E484K in the spike protein (24.12.21)
• Fragen von Helen Branswell: A computational biologist weighs in on Omicron, the future of vaccines, and the CDC’s variant forecast (22.12.21)
• Moderna chief predicts existing vaccines will struggle with Omicron (30.11.21)
• Scientists warn of new Covid variant with high number of mutations (24.11.21)
• Gutierrez et al., Emergence and widespread circulation of a recombinant SARS-CoV-2 lineage in North America (19.11.21, preprint)
• Adenaiye et al., Infectious SARS-CoV-2 in Exhaled Aerosols and Efficacy of Masks During Early Mild Infection (14.09.21 – Virusvarianten produzieren mehr Aerosole, herkömmliche Masken wirken schwächer)
• Gifoni et al., SARS-CoV-2 human T cell epitopes: Adaptive immune response against COVID-19 (14.07.21 – CD4/CD8-T-cell epitopes largely conserved, für Omicron 86% CD8 und 72% CD4 )
• Ulrich Elling: “Die Varianten werden uns um die Ohren fliegen” (17.07.21)
• Andreas Bergthaler: Die Impfung der anderen (17.07.21)
• Harvey et al., SARS-CoV2-variants, spike mutations and immune escape (01.06.21)
• Sarah Toy: Covid-19 vaccination delays could bring more virus variants, impede efforts to end pandemic (20.02.21)
• Mikrobiologin Sigrid Neuhauser: Evolution als Produkt aus Mutation und Selektion (Thread, 02.01.21)
• No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2 (Dorp et al., 21.05.20)

Coronaviren allgemein

Es gibt vier Typen: Alpha, Beta, Gamma und Delta-Coronaviren. Letztere beiden verursachen beim Menschen typischerweise keine Probleme, infizieren aber viele Tiere (und das könnte beim Menschen künftig Probleme bereiten).

• Alphacoronaviren beinhalten 229E und NL63 – die typischen menschlichen Erkältungs-Coronaviren
• Bei Betacoronaviren sind es OC43 und HKU1.
• Betacoronaviren beinhalten außerdem die bösen Subtypen:

Bei der Unterart Merbecoviren gibt es das MERS-CoV (Middle Eastern Respiratory Syndrome) – das Virus weist eine hohe Sterblichkeitsrate auf und wird von Kamelen auf den Menschen übertragen. Es überträgt sich unter Menschen meist nicht gut, hat aber einen großen Ausbruch 2015 in Südkorea verursacht. Die Südkoreaner haben es gut eingedämmt, doch hätte das schiefgehen können, wenn es an Orten passiert wäre, wo man weniger erfahren ist, Ausbrüche einzudämmen [siehe Ischgl].

Eine weitere Unterart wird von den Sarbecoviren gebildet. Das beinhaltet SARS-CoV von 2003, das nach Krammers Meinung beinahe eine Pandemie verursacht hätte. Sie schließt auch SARS-CoV2 und die OMICRON-Variante (als eigener Serotyp) mit ein.

Das zeigt das derzeitige Problem, das gelöst werden muss. Es gibt Impfstoffkandidaten, die kreuzreaktive Antikörper gegen SARS-CoV2 und SARS-CoV erzeugen, und das ist großartig. Man findet diese Antikörper manchmal auch bei Individuen, die gegen SARS-CoV2 geimpft wurden. Doch gibt es eine starke Vielfalt unter Sarbecoviren. Manche benutzen ACE2 als Rezeptor wie SARS-CoV2 und SARS-CoV. Manche tun das nicht (tolle Übersicht hier). Das macht die Impfstoffentwicklung zur Herausforderung.

Krammer denkt, dass ein variantenumfassender SARS-CoV2-Impfstoff relativ rasch entwickelt werden könnte (wenige Jahre). Ein Impfstoff gegen alle Sarbecoviren ist ein anspruchsvolleres Ziel, aber kann umsetzbar sein. Ein Impfstoff gegen alle Betacoronaviren wäre möglich, aber die Entwicklung würde sehr lange dauern. Die Lizenzwege dazu sind nicht klar, was es komplizierter macht. So oder so sollte man vorsichtig sein mit Definitionen und Wortwahl, um nicht Dinge zu versprechen, die wir nicht rasch oder gar nicht umsetzen können.

Auffrischimpfungen – quo vadis?

Dank der verschiedenen Varianten und Impfstoffe wird das leider etwas unübersichtlich. Fachliteratur zu den Auffrischimpfungen findet man u.a. noch in den einzelnen Varianten-Menüpunkten sowie unter Impfstoff-Entwicklung.

Krammer, 08.04.22: omicronspezifische und bivalente Booster sind in klinische Studien bei MODERNA, bei Pfizer Daten möglicherweise bis Sommer. Zulassung unklar. Intranasale Impfstoffe erst in 1-2 Jahren erhältlich.

• Schiepers et al., Molecular fate-mapping of serum antibodies reveals the effects of antigenic imprinting on repeated immunization (30.08.22, preprint – wiederholtes Boostern schadet Immunsystem nicht, Variantenbooster wirken)
• Khoury et al., Predicting the efficacy of variant-modified COVID-19 vaccine boosters (26.08.22, preprint – BA.5-Booster etwas besser als BA.1, aber Wildtyp-Booster liefern ebenso erhöhten Schutz vor schweren Akutverläufen für ein paar Monate)
• Reinscheid et al., COVID-19 mRNA booster vaccine induces transient CD8+ T effector cell responses while conserving the memory pool for subsequent reactivation (wiederholte Impfung schadet nicht, keine stärkeren Nebenwirkungen, 08.08.22)
• Branche et al., SARS-CoV-2 Variant Vaccine Boosters Trial: Preliminary Analyses (15.07.22, preprint)
• Grikscheit et al., Characterization of antibody and T-cell response after second booster vaccination (30.03.22 – kleine Studie, n = 26, Gesundheitspersonal, 1. Booster Pfizer, 2. Pfizer/Moderna, Durchbruchsinfektionen auf WHO-Severity-Skala 1-2 (symptomfrei oder zuhause auskurierbar, ohne Hilfe zu benötigen), peer-reviewed version: Grikscheit et al. 21.07.22
• Reynolds et al., Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure (14.06.22, Infektion VOR 3fach Impfung schützt nicht vor Reinfektion mit BA.x, Infektion mit BA.x NACH 3fach Impfung schützt nicht vor erneuter Infektion BA.x)
• Robert Zangerle, Das komplizierte Ringen um eine Covid-Immunität (Seuchenkolumne, 30.03.22)
• Regev-Yochay et al., Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron (16.03.22, geringer Benefit gegen Infektion, aber Antikörper auf Niveau der 3. Impfung erhöht, VE 40%, was auf Bevölkerungsebene relevant ist, vor allem bei hohen Inzidenzen )
• Goel et al., Efficient recall of Omicron-reactive B cell memory after a third dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine (22.02.22 – 4. Impfung erhöht Antikörper schwächer als 3. Impfung, hohe Antikörperwerte vor der 4. Impfung könnten mit den Gedächtniszellen für Antigen in Konkurrenz stehen und die Boosterfähigkeit begrenzen)
• Tseng et al., Effectiveness of mRNA-1273 against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants (21.02.22 – Booster-Impfung mit MODERNA schützt zu 99% vor Hospitalisierung bei DELTA und OMICRON, gilt für halbe und volle Dosis)
• Gagne et al., mRNA-1273 or mRNA-Omicron boost in vaccinated macaques elicits comparable B cell expansion, neutralizing antibodies and protection against Omicron (04.02.22 – bei Affen kein besserer Schutz als das bisherige MODERNA-Vakzin, aber: beide Impfstoffe brachten AK-Spiegel wieder auf höhere Werte als bis zur 3. Impfung)
• Bar-On et al., Protection by 4th dose of BNT162b2 against Omicron in Israel (01.02.22 – 4. Impfung verringert lt e. Studie d. Weizmann Instituts vor allem bei >60-jährigen das Risiko, schwer zu erkranken um das Vierfache. Infektionsschutz bei 4-fach Geimpften ist doppelt so hoch wie bei 3-fach Geimpften. Schutzeffekt auch bei <60-jährigen)
• Lee et al., Omicron-specific mRNA vaccine induced potent neutralizing antibody against Omicron but not other SARS-CoV-2 variants (31.01.22)

Wirksamkeit derzeitiger Medikamente gegen derzeitige Varianten:

• Sotrovimab wirkt nicht gut gegen BA.2, sonst weiterhin
• Molnupiravir – 30% Reduktion schwerer Verläufe
• Paxlovid – 89% Reduktion schwerer Verläufe
• Prophylaxe: Evusheld, Antikörpercocktail, der über Monate hinweg schützt