Nach über drei Jahren Forschung zu SARS-CoV2 kann mit Gewissheit von spezifischen Biomarkern für bestimmte LongCOVID-Untergruppen ausgegangen werden. Daher nun ein separater Menüpunkt für die Nachweise von LongCOVID im Körper sowie (leider vielfach noch offlabel) Möglichkeiten, klare Diagnosen zu stellen.

LongCOVID. ist. KEINE. psychische. Erkrankung!

Derzeit geht man von vier Haupt-Hypothesen (Natalia Mesa, 28.09.22) zur Entstehung von LongCOVID aus:

• Autoimmunreaktion (Peluso et al. 2022)
• chronische Entzündung (Fernández-Castaneda et al. 2022, Phetsouphanh et al. 2022, Schultheiß et al. 2022,
• Anhaltender Virus oder „Virus-Reste“ im Körper (Chertow et al. 2021, de Melo et al. 2021, Swank et al. 2022, Peluso et al. 2023)
• Gerinnungsstörungen wie winzige Blutgerinnsel (Pretorius et al. 2021, Chanprapaph et al. 2021, Prasannan et al. 2022, Iwamura et al. 2022, Patel et al. 2022, Turner et a. 2022, Xu et al. 2022 )

Biomarker

• Peluso et al., Multimodal Molecular Imaging Reveals Tissue-Based T Cell Activation and Viral RNA Persistence for Up to 2 Years Following COVID-19 (31.07.23 – Virus-Persistenz nachgewiesen)
• Jang et al., Persistent immune and clotting dysfunction detected in saliva and blood plasma after COVID-19 (04.07.23)
• Liu et al., Increased circulating fibronectin, depletion of natural IgM and heightened EBV, HSV-1 reactivation in ME/CFS and long COVID (29.06.23, preprint – unmittelbare Implikationen für die Diagnose und Behandlung von LongCOVID/MECFS-Patienten: Kombination aus verstärkter Zirkulation von Fibronectin und Abnahme von natürlichen IgM-Antikörpern gegen Fibronectin)
• Hannestad et al., Post-COVID sequalae effect in chronic fatigue syndrome: SARS-CoV-2 triggers latent adenovirus in the oral mucosa (29.06.23 – Reaktivierung von Adenoviren als mögliche Ursache für MECFS)
• Bernal and Whitehurst, Incidence of Epstein-Barr virus reactivation is elevated in COVID-19 patients (26.06.23)
• Legler et al., Symptom persistence and biomarkers in post-COVID-19/chronic fatigue syndrome – results from a prospective observational cohort (17.04.23, preprint – kaum Verbesserung bei MECFS-Patienten 20 Monate nach der Infektion, insgesamt Verbesserung bei PostCOVID-Patienten ohne MECFS-Diagnose)
• Turner et al., Rapid flow cytometric analysis of fibrin amyloid microclots in Long COVID (29.03.23, preprint – Durchflusszytometrie statt Fluoreszenzmikroskopie zur Diagnose der Microclots, leicht verfügbar)
• Apostolo et al., Decreased Gas6 and sAxl Plasma Levels Are Associated with Hair Loss in COVID-19 Survivors (26.03.23)
• Schäfer et al. Altered Tissue Oxygenation in Patients with Post COVID-19 Syndrome (01/2023, preprint)
• Kovarik et al., A multi-omics based anti-inflammatory immune signature characterizes long COVID-19 syndrome (02.12.22)
• Etter et al., Severe Neuro-COVID is associated with peripheral immune signatures, autoimmunity and neurodegeneration: a prospective cross-sectional study (09.11.22)
• Xu et al., Endothelial dysfunction in COVID-19: an overview of evidence, biomarkers, mechanisms and potential therapies (17.10.22)
• Turner et al., Increased levels of inflammatory molecules in blood of Long COVID patients point to thrombotic endotheliitis (13.10.22, preprint – “presence of microclotting, and relatively high levels of six inflammatory molecules known to be key drivers of endothelial and clotting pathology, points to thrombotic endotheliitis as a key pathological process in LongCOVID“)
• Patel et al., Elevated vascular transformation blood biomarkers in Long-COVID indicate angiogenesis as a key pathophysiological mechanism (10.10.22 – Blutwerte erhöht, die bei Gefäßneubildung, Wundheilung und Gerinnung eine Rolle spielen)
• Schlick et al., Post-COVID-19 syndrome: retinal microcirculation as a potential marker for chronic fatigue (23.09.22, preprint)
• Captur et al., Plasma proteomic signature predicts who will get persistent symptoms following SARS-CoV-2 infection (28.09.22 – Artikel im Dt Ärzteblatt)
• Staessen et al., Predictive performance and clinical application of COV50, a urinary proteomic biomarker in early COVID-19 infection: a prospective multicentre cohort study (31.08.22)
• Klein et al., Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling (10.08.22)
• Übersichtsartikel – 3 führende Theorien zur Ursache von LongCOVID (16.06.22 – Mikrothromben, verbleibende virale RNA im Körper, Immunsuppression)
• Iwamura et al., Elevated Myl9 reflects the Myl9-containing microthrombi in SARS-CoV-2–induced lung exudative vasculitis and predicts COVID-19 severity (27.07.22)
• Persistent ¹²⁹Xe MRI Pulmonary and CT Vascular Abnormalities in Symptomatic Individuals with Post-Acute COVID-19 Syndrome (28.06.22 – LongCOVID im speziellen MRI/CT nachweisbar)
• Peluso et al., Evidence of recent Epstein-Barr virus reactivation in individuals experiencing Long COVID (22.06.22, preprint – Korrelation zwischen LongCOVID-Symptomen und dem Nachweis einer kürzlichen Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV IgG über 600 U/ml). Latente EBV existiert bei über 90% der Erwachsenen.)
• Schultheiß et al., The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19 (21.06.22)
• Swank et al., Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae (16.06.22, preprint – bis zu 1 Jahr zirkulierendes Spike-Protein)
• Diane E. Griffin, Why does viral RNA sometimes persist after recovery from acute infections? (01.06.22)
• Prasannan et al., Impaired exercise capacity in post-COVID syndrome: the role of VWF-ADAMTS13 axis (11.05.22 – erhöhte Blutgerinnung messbar )
• Son et al., Circulating anti-nuclear autoantibodies in COVID-19 survivors predict long COVID symptoms (2022)
• Miglis et al., A case series of cutaneous phosphorylated α-synuclein in Long-COVID POTS (16.05.22 – 63% der LongCOVID-Patienten haben dieses Protein in den small fiber nerves, dieser Biomarker tritt auch bei Parkinson und anderen neurogenerativen Erkrankungen auf)
• Talla et al., Persistent serum protein signatures define an inflammatory subset of long COVID (10.05.22)
• Natarajan et al., Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection (12.04.22 – LongCOVID ist *immer* noch COVID, antivirale Medikamente als Therapie?!)
• Grandjean et al., Screening for SARS-CoV-2 persistence in Long COVID patients using sniffer dogs and scents from axillary sweats samples (Preprint, 12.1.22 – 23/45 LongCOVID-Patienten erkannt),
• Nervenschaden bei 60% einer kleinen Kohorte an LongCOVID-Patienten – vor allem small fiber neuropathy (kann mit einer Nervenbiopsie getestet werden)
• Interferone (Zytokine) IFN-β & IFN-λ1 bleiben dauerhaft erhöht (Phetsouphanh et al., 13.01.22)
• Entzündungsmarker CCL11 im Blut erhöht (Fernández-Castaneda et al., 12.06.22)
• Erhöhte Blutgerinnungsproteine (Antiplasmin) (Pretorius et al., 23.08.21)
• Chanprapaph et al., Nailfold Capillaroscopy With USB Digital Microscopy in Connective Tissue Diseases: A Comparative Study of 245 Patients and Healthy Controls (06.08.21 – changes in microvasculature – could be seen in nailfold capillaroscopy, smartphone based, siehe auch bei Kapillarmikroskopie – kann von jedem Angiologen/Rheumatologen untersucht werden )
• Virus-RNA im Gewebe bleibt erhalten (Chertow et al., 20.12.21, preprint, de Melo et al., 13.05.21)

Risikofaktoren

Folgende sechs Gruppen können anfällig für LongCOVID sein:

• nach Reinfektionen
• hohe Viruslast bei der Infektion
• schlafendes Epstein-Barr-Virus
• Autoimmun-Antikörper
• ungeimpft
• neurologische Symptome während der akuten Infektion

• Lammi et al., Genome-wide Association Study of Long COVID (01.07.23 – FOXP4 relevant für Lungenerkrankungen)
• Conrey et al., IgA deficiency destabilizes homeostasis toward intestinal microbes and increases systemic immune dysregulation (26.05.23 – sehr wichtiges Paper: IgA-Mangel Risikofaktor – bei Lutz et al. 2021 hatten 6,5% der MECFS-Patienten einen IgA-Mangel, ggüber Gesamtbevölkerung max 1%, davon 17.6% mit IgG3 und IgG4-Mangel, )
• Resendez et al., Defining the Subtypes of Long COVID and Risk Factors for Prolonged Disease (21.05.23 – mit OMICRON leicht gestiegenes (!) LongCOVID-Risiko)
• O’Regan et al., Covid-19 and post-acute sick leave: a hybrid register and questionnaire study in the adult Danish population (31.03.23, preprint)
• Xue et al., Persistent short nighttime sleep duration is associated with a greater post-COVID risk in fully mRNA-vaccinated individuals (02/2023 – ständiger Schlafmangel (unter 6 Std.) ist mit erhöhtem LongCOVID-Risiko verbunden, auch bei Geimpften)
• Jacobs et al., Pre-existing conditions associated with post-acute sequelae of COVID-19 (02/23 – Personen mit Asthma, chronische Verstopfung, Reflux, rheumatoide Arthritis, SLE, MS, saisonale Allergien, Depression/Angsterkrankungen mit signifikant erhöhtem Risiko)
• Herman et al., Impact of cross-coronavirus immunity in post-acute sequelae of COVID-19 (26.09.22 – Imprinting von OC43)
• Paul and Fancourt, Health behaviours the month prior to COVID-19 infection and the development of self-reported long COVID and specific long COVID symptoms: a longitudinal analysis of 1581 UK adults (09.09.22 – schlechter Schlaf im Monat vor der Infektion erhöht Risiko)
• Klein et al., Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling (10.08.22 – niedrige Cortisolwerte guter Prädikator für LongCOVID)
• Su et al., Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae (24.01.22 – Typ-2-Diabetes, Viruspersistenz, EBV, spezifische Auto-Antikörper
• Huang et al., COVID Symptoms, Symptom Clusters, and Predictors for Becoming a Long-Hauler Looking for Clarity in the Haze of the Pandemic (2022 – alle Altersgruppen, mehr Frauen)
• Su et al., Multiple Early Factors Anticipate Post-Acute COVID-19 Sequelae (24.01.22 – Reaktivierung von Viren, Autoantikörper, Komorbiditäten)
• Sudre et al., Attributes and predictors of LONG-COVID: analysis of COVID cases and their symptoms collected by the Covid Symptoms Study App (21.10.20)
• Hu et al., A compromised specific humoral immune response against the SARS-CoV-2 receptor-binding domain is related to viral persistence and periodic shedding in the gastrointestinal tract (09.10.20)

Diagnostik

• Patienten-Fragebogen (Symptom-Check)
• James Ducharme: You Could Have Long COVID and Not Even Know It (28.06.22)
• Laut Stingl erfüllen ca. 20% der MECFS-PatientInnen die Kriterien für das hypermobile Ehler-Danlos-Syndrom (hEDS), das sich oft mit MCAS, POTS und SFN überschneidet (Thread dazu mit mehr Infos)

• Putrino Lab: Bluttest auf Microclots und Blättchenüberaktivierung als Biomarker für LongCOVID (09.12.22)
• Twele et al., Detection of Post-COVID-19 Patients Using Medical Scent Detection Dogs—A Pilot Study (16.06.22)
• Hong Kong-Wissenschaftler entwickeln einfachen Stuhltest, um LongCOVID zu diagnostizieren (11.04.22 – 90% Genauigkeit, Einschränkung: geringe Teilnehmerzahl)
• Bitirgen et al., Abnormal quantitative pupillary light responses following COVID-19 (05.04.22 – Pupillenreaktion beeinträchtigt – korreliert oft mit Lichtempfindlichkeit)
• Small-Fiber-Neuropathy (kann mit Nervenbiopsie getestet werden)
• Bei gestörtem Temperaturempfinden Diagnostik über NASA LEAN TEST und neurologische Kontrolle (an Oberarm/Hand bzw. Oberschenkel/Fuß)
• Schellong-Test machen. Fast alle haben Posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom (POTS) oder orthostatische Hypotension (Schwindel beim Stehen), siehe Desai et al. (26.11.21)

Was in Österreich nicht auf Kassenschein möglich ist:

• Hautbiopsie bei dringendem Verdacht auf Small-Fibre-Neuropathy
• Genetik und Hautbiopsie bei hypermobilem EDS
• Spezialmikroskospie wegen Microclots
• Muskelbiopsie wegen Kapillardichte und Entzündungen im Muskel
• Test auf Autoantikörper (G-Protein binding Receptor)
• Schellongtests nicht abrechenbar
• Endothel Dysfunction: Brachial artery flow-mediated dilation (FMD) and arterial stiffness (carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV): Flow-mediated dilation or EndoPAT test
• spezifische Immunmarker
• Tryptase Basiswert und Anstiegswert im 7-Std-Fenster nach Schub bei MCAS
• validierte Fragenbögen zu autonomer Dysfunktion, SFN, PEM und FAS werden ignoriert
• fMRT, PET für Gehirndurchblutung

Ohne diese genaue Diagnostik kommt es weiter zur Dauerschleife: a) kein biologisches Substrat, wird nicht anerkannt b) können keine guten Subgruppen für spezifischen Therapiemöglichkeiten gefunden werden!

z.b. nicht-zielgerichtete Gabe von Antikoagulation (auch pflanzliche) nicht zielführend, sondern nur gefährdend, wenn gar keine Microclots oder endothel. Dysfunktion vorliegen. Immunapharese ohne Vorliegen von Autoantikörpern wird vmtl. kaum helfen.

Fazit: Ein echter Versorgungspfad fängt mit zielgerichteter Diagnostik an, daraus folgt eine zielgerichtete Therapie.

Information für niedergelassene Ärzte

Bei Vorerkrankungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Nierenerkrankungen sollte man eine medizinische Untersuchung und Beratung zu Rate ziehen. Bei langwierigen Verläufen braucht es weitere Untersuchungen, wie Entzündungsmarker im Blut, u.a. auch C-reaktives Protein, Troponin (Herzmuskel), D-Dimer (Gerinnungsfaktor, Thrombose), Herz- und Lungenfunktionstest, Überwachung der Nierenfunktion.

Manche Ärzte raten aber auch nach milden Symptomen zu einem Gesundheitscheck, um etwa eine verschleppte Lungen- oder Herzmuskelentzündung auszuschließen. Verbinden ließe sich das zu.B. mit einer Gesundenuntersuchung, falls der Hausarzt sich weigert, die Sporttauglichkeit nach einer Covidinfektion zu überprüfen. Sonst kann man auch einen Sportmediziner aufsuchen oder den Betriebsarzt ansprechen.

Besondere Vorsicht sollte man walten lassen, wenn elektive Eingriffe (Galle, Leistenbruch, chronische Sinusitis, etc.) geplant sind. Nach einer Infektion sollte man mindestens zwei Monate warten, sonst besteht ein erhöhtes Risiko für Lungenentzündungen. Auf jeden Fall sollte man jede, auch symptomfreie, Infektion dem behandelnden Arzt bzw. Anästhesisten bekanntgeben.

Ausführliche Diagnostik-Empfehlungen wurde in diesem Leitfaden für US-Veteranen mit LongCOVID beschrieben.